人類首次看到精子陽離子全貌

　　【科技前沿】

　　本報訊(記者晉浩天 通訊員俞熙娜、張弛)7月5日晚，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、西湖實驗室吳建平團(tuán)隊在《自然》在線發(fā)表題為《一個哺乳動物精子陽離子通道復(fù)合物的結(jié)構(gòu)》的最新研究成果，報道了受精過程中關(guān)鍵離子通道復(fù)合體精子陽離子的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。

　　這是在全世界首次揭示這一超級復(fù)合物的樣貌，并且鑒定出多個以前從未發(fā)現(xiàn)的成分，統(tǒng)稱為“精子陽離子通道體”。

　　結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、西湖大學(xué)校長施一公評價說：“這是一個充分彰顯結(jié)構(gòu)生物學(xué)魅力的突破性進(jìn)展。人類第一次看到了精子陽離子這樣一個在哺乳動物受精過程中，起到關(guān)鍵作用的鈣離子通道復(fù)合物全貌，更重要的是發(fā)現(xiàn)了新的蛋白組分，提出了精子陽離子通道體的概念，必將極大促進(jìn)對其功能的研究?！?/p>

　　什么是精子陽離子？它對我們的生命活動有什么意義？這需要從生命的起源——受精說起。

　　吳建平介紹，受精是所有高等生物有性生殖的第一步。受精過程中，如果精子或卵子存在缺陷，就會導(dǎo)致不孕不育。盡管當(dāng)前輔助生殖技術(shù)得到了廣泛應(yīng)用，但人們對于受精過程的機理研究還不夠深入，該領(lǐng)域仍然有許多生物學(xué)問題亟待解決，研究精子活化的開關(guān)——精子陽離子的結(jié)構(gòu)與功能就是其中之一。

　　據(jù)了解，精子陽離子是一種分布于精子上的陽離子通道復(fù)合物，也是目前公認(rèn)的精子細(xì)胞膜上最重要的鈣離子通道。

　　“在小鼠模型中，精子陽離子的失活會導(dǎo)致精子運動異常和雄性不育。在很多男性不育病人的檢測中也發(fā)現(xiàn)，精子陽離子的表達(dá)量顯著降低，而精子陽離子2(精子陽離子其中一種組成部分)的突變體則會導(dǎo)致弱精癥。”吳建平說。

　　形象一點說，想要受精成功，精子需要完成兩件非常重要的事情：“游”向卵子和在卵子上“鉆孔”，這兩件事都與精子陽離子密切相關(guān)，作為鈣離子進(jìn)入精子細(xì)胞的開關(guān)，它直接影響精子的運動幅度、運動速度、穿卵能力等。

　　因此，一直以來，精子陽離子都是治療男性不育以及開發(fā)新型非激素類避孕藥的重要靶點，解析其高分辨率三維結(jié)構(gòu)具有十分重要的科學(xué)和應(yīng)用意義。

　　然而，過去20年來，盡管國內(nèi)外有眾多課題組聚焦于精子陽離子的結(jié)構(gòu)研究，但進(jìn)展極其有限。

　　“離子通道通常由一個核心組成成分負(fù)責(zé)運輸離子，稍復(fù)雜的通道會有一些輔助性組成成分，我以前研究過的通道最多有5個組成部分”，吳建平說，“但精子陽離子非常獨特，它陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)的組成部分就有10個，是目前已知成分最復(fù)雜的離子通道，研究它的結(jié)構(gòu)具有很大的難度。此前10個已知組成部分均無結(jié)構(gòu)信息被報道?！?/p>

　　2019年，吳建平從普林斯頓大學(xué)結(jié)束博士后研究工作，全職加入西湖大學(xué)。此刻，他盯上了精子陽離子。吳建平團(tuán)隊意識到精子陽離子可能還存在更多潛在有效成分，它們的缺失導(dǎo)致無法獲得完整的精子陽離子蛋白。課題組另辟蹊徑，轉(zhuǎn)而從精子細(xì)胞本身著手，通過方法的不斷摸索和優(yōu)化，最終成功純化了鼠源精子陽離子復(fù)合體蛋白。

　　“相當(dāng)于傳統(tǒng)的方法是利用細(xì)胞復(fù)制精子陽離子，而我們是直接從小鼠精子上去取現(xiàn)成的精子陽離子。”吳建平說。

　　依托西湖大學(xué)冷凍電鏡平臺，吳建平課題組利用單顆粒三維重構(gòu)技術(shù)解析，精子陽離子的真面目終于呈現(xiàn)在眼前——結(jié)構(gòu)表明，這實際上是一個擁有至少14個組成部分的超級復(fù)合物，吳建平團(tuán)隊將其命名為精子陽離子通道體。

　　高清電鏡三維重構(gòu)圖顯示，精子陽離子通道體的組成部分交疊環(huán)繞，像一個水母，有個大大的“腦袋”露在精子細(xì)胞膜外面，攔腰部分插入在細(xì)胞膜中間，還有幾條細(xì)細(xì)的“腿”深入到細(xì)胞里面。

　　重要的是，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)精子陽離子通道體的全新功能成分中，有一個為主要協(xié)助轉(zhuǎn)運蛋白家族成員。

　　精子陽離子通道體同時包含了通道蛋白和轉(zhuǎn)運蛋白。這不僅刷新了人們對于精子陽離子組成的認(rèn)識，也顛覆了對于離子通道和轉(zhuǎn)運蛋白在細(xì)胞中各自為戰(zhàn)的傳統(tǒng)觀念。

　　該工作首次揭示了精子陽離子通道體獨特的組裝方式，為理解其功能調(diào)控、離子運輸?shù)冗^程提供了深入的機理解釋，并為后續(xù)基于精子陽離子通道體結(jié)構(gòu)的不育癥相關(guān)藥物和非激素類避孕藥物開發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

　　據(jù)悉，西湖大學(xué)為該論文的通訊單位，生命科學(xué)學(xué)院特聘研究員吳建平為該論文的通訊作者，西湖大學(xué)博士生林世翼、博士后柯檬為該論文的共同第一作者，博士生張寓琪為論文第二作者。西湖大學(xué)特聘研究員閆湞對本文具有重要貢獻(xiàn)。